一、总体原则

• 遵循“建立基线，密切监测、尽早诊断、分级管理”
• 用药前全面基线评估
• 用药期间监测指标
  • 普拉替尼和塞普替尼：血压、肝功能、血常规
  • 塞普替尼：定期评估QTc间期、电解质和促甲状腺激素
• 关注特殊人群及合并用药
• 3级及以上不良事件处理不确定或无效时，启动多学科讨论
• 参照常见不良反应术语标准5.0版本分级
• 根据不良反应分级调整剂量，不耐受则终止治疗
• 首次处方提醒随访检测内容、频率及不良反应症状

二、剂量调整

• 塞普替尼（体重低于50kg）：第1次80mg，每日2次；第2次40mg，每日2次；第3次40mg，每日1次
• 塞普替尼（体重50kg及以上）：第1次120mg，每日2次；第2次80mg，每日2次；第3次40mg，每日2次
• 普拉替尼：第1次300mg，每日1次；第2次200mg，每日1次；第3次100mg，每日1次

三、常见的不良反应及管理

血液系统

• 不良反应：中性粒细胞减少、贫血、血小板减少
• 普拉替尼血液学不良反应可能与抑制JAK2信号通路相关
• 中性粒细胞减少
  • 发生率
    • 普拉替尼：任意级别52.4%，3级及以上22.5%
    • 塞普替尼：任意级别23%，3级及以上2%
  • 管理
    • 1 - 2级：升白类药物口服
    • 3级及以上：暂停RET - TKI，皮下注射rhG - CSF，恢复后酌情原剂量或降剂量重启
    • 中性粒细胞减少性发热：有感染风险因素可考虑治疗性使用rhG - CSF，完成检查后经验性广谱抗生素治疗
• 贫血
  • 发生率
    • 普拉替尼：任意级别42.3%，3级及以上19.6%
    • 塞普替尼：任意级别11%，3级及以上1%
  • 管理
    • 促红细胞生成治疗：血红蛋白≤100 g/L启动EPO，目标值120 g/L，超120 g/L调整剂量或停用
    • 补充铁剂：铁蛋白水平≤30 μg/L且转铁蛋白饱和度<20%，口服或静脉补铁
    • 输血：根据血红蛋白阈值和患者情况决定
• 血小板减少
  • 发生率
    • 普拉替尼：任意级别16%，3级及以上4%
    • 塞普替尼：任意级别27%，3级及以上3%
  • 管理
    • 血小板(75 - 100)×10^9/L：密切观察，口服药物辅助
    • 血小板(10 - <75)×10^9/L：皮下应用rhTPO或rhIL - 11
    • 血小板<10×10^9/L：预防性输注血小板联合rhTPO或rhIL - 11
    • 血小板≤10×10^9/L合并出血：输注血小板联合rhTPO或rhIL - 11
    • 疗效不佳或不耐受：考虑TPO - RAs
• 共识推荐：用药前基线血常规检查，前3个月每2周监测，3级或4级不良反应暂停治疗至≤2级并降剂量重启，3个月后每月监测

间质性肺疾病/非感染性肺炎

• 发生率：普拉替尼12%（3级及以上2%）；塞普替尼1.8%（3级及以上0.3%）
• 发生机制：未完全明确
• 临床特征：症状非特异性，常见胸闷、咳嗽等，部分无症状
• 诊断：早期识别关键，基于时间关系，排他性诊断，结合多项检查评估严重度
• 管理：1级无症状无需停药，密切监测；≥2级立即停药，对症处理，必要时加抗感染或免疫抑制剂；1级或2级暂停服用直至恢复，降低剂量重启；再发则永久停用；3级或4级永久停用

高血压

• 发生率：普拉替尼任意级别26.7%，3级及以上13.9%；塞普替尼任意级别48%，3级以上20%
• 发生机制：交叉抑制VEGFR2受体；CD47上调抑制血管舒张
• 管理：治疗开始后建议每日监测，稳定后至少每月1次；既往血压控制不佳需严密监控；根据分级对症治疗，可心内科会诊；部分为一过性，稳定后可减量或停药
• 推荐：用药前测基线血压，用药后每日监测，稳定后每周或有指征时监测；根据分级调整生活方式和用药；3级或4级暂停用药，降至正常或基线降低剂量重启

肝脏不良反应

• 发生率：普拉替尼任意级别AST、ALT、血胆红素升高分别为44.5%、32.7%、12%，3级及以上分别为3.9%、3.2%、1%；塞普替尼任意级别分别为61%、60%、37%，3级及以上分别为13%、22%、1%
• 发生机制：与代谢和免疫介导因素相关
• 管理：用药前查肝功能，正常者不预防用药；AST/ALT升高≥3级停药；根据情况选择药物治疗
• 推荐：用药前查肝功能；前3个月每2周监测1次，≥3级暂停治疗，调整至正常或基线降剂量重启；3个月后每月或有指征时监测

消化道不良事件

便秘

• 发生率：普拉替尼任意级别27%，3级及以上<1%；塞普替尼任意级别22%
• 管理：多吃粗纤维食物，保证饮水，增加活动；便秘超24h考虑口服大便软化剂，严重时就医；必要时用灌肠剂等；粪便嵌塞式便秘按医嘱处理

腹泻

• 发生率：普拉替尼任意级别17.8%，3级及以上1.1%；塞普替尼任意级别44%，3级及以上1%
• 管理：排除感染因素；1 - 2级密切观察，避免脱水，调整饮食；2级持续超48h评估并考虑输液；3级以上停药住院监测，明确病原菌，补充液体和纠正电解质，症状恢复后原剂量或减量重启

恶心、呕吐

• 发生率：普拉替尼未见报道；塞普替尼任意级别均为13%
• 管理：出现后给予止吐处理，可选择单一药物，严重时用昂丹司琼或阿瑞匹坦；排除其他因素
• 推荐：3级或4级暂停治疗，遵循指南对症处理，恢复至≤2级降剂量重启

心脏不良反应

• 发生率：普拉替尼未见QTc间期延长报道；塞普替尼任意级别20%，3级及以上9%
• 发生机制：抑制hERG通道
• 管理：治疗前监测并纠正相关指标，治疗期间定期监测，心动过缓提高频率；避免与特定药物联用；根据延长程度分层管理
• 推荐：有风险者慎重开始治疗；3级暂停用药，4级永久停药；按指南处理，恢复至基线或1级降剂量重启或更换药物

疲乏

• 发生率：普拉替尼任意级别16.4%，3级及以上1.8%；塞普替尼任意级别32%，3级及以上3%
• 发生机制：未明确
• 管理：鉴别诊断，结合共识管理，对症治疗可控因素；轻度非药物治疗，中重度联合治疗；不推荐药物常规治疗，具体用药多学科会诊
• 推荐：≥3级暂停治疗，恢复至≤2级降低剂量重启；再发3级永久停药

水肿

• 发生率：普拉替尼任意级别17%，3级及以上0；塞普替尼任意级别41%，3级及以上3%
• 发生机制：抑制VEGFR2和VEGFR3导致血管通透性增加和淋巴回流异常
• 管理：定期监测，1 - 2级结合高危因素对症处理，3 - 4级暂停治疗
• 推荐：定期监测判断分级；3 - 4级暂停治疗，必要时用利尿剂和类固醇，恢复至≤2级降低剂量重启

出血事件

• 发生率：普拉替尼16%（3级及以上2.5%）；塞普替尼15%（3级及以上1.9%）
• 发生机制：与抑制VEGF信号通路相关
• 管理：局部出血为主，处理包括物理、药物、手术或介入治疗，严重出血永久停药并就医

特殊不良反应

超敏反应

• 发生率：普拉替尼未报道；塞普替尼7%（3级及以上2.7%）
• 发生机制：未完全明确，可能与既往免疫治疗相关
• 管理：暂停塞普替尼，糖皮质激素治疗，降3个剂量重启

乳糜状胸/腹水

• 发生率：普拉替尼未报道；塞普替尼7%
• 发生机制：未完全明确，为塞普替尼特异性不良事件
• 管理：认识不良反应意义大，症状有呼吸困难等，诊断有指标，治疗先保守，无改善考虑侵入性治疗

甲状腺功能减退

• 发生率：普拉替尼未报道；塞普替尼13%
• 发生机制：与脱靶效应相关
• 管理：症状多样，未治疗可进展为昏迷，治疗补充甲状腺素并联合碘塞罗宁钠

四、用药监测

基线检查

• 血常规、肝脏功能、肾脏功能、甲状腺功能、心脏功能、血压、血生化

随访与监测时间轴

• 2天：首次监测血压，之后每周1次（有条件建议每日1次）
• 2周：首次监测血常规、肝脏功能，之后每2周1次
• 1个月：首次监测血生化、肾脏功能、心脏功能、甲状腺功能
• 3个月及之后：血常规、肝脏、肾脏功能等1 - 2个月1次

五、特殊人群

肝功能不全

• 普拉替尼：轻度不建议调整剂量，中重度无需调整
• 塞普替尼：轻度和中度不建议调整，重度降低剂量

肾功能不全

• 普拉替尼：轻度和中度无需调整，重度未研究
• 塞普替尼：轻度至重度不建议调整，终末期未确定剂量

其他特殊人群

• 老年患者：无需根据年龄调整剂量
• 既往免疫治疗/肺损伤患者：普拉替尼既往免疫治疗疗效和安全谱无差异，塞普替尼增加超敏反应风险，均无肺损伤患者数据

六、药物相互作用

• 普拉替尼和塞普替尼：避免与强效CYP3A4抑制剂和诱导剂联合
• 塞普替尼：额外关注中效CYP3A4抑制剂和诱导剂、抗酸剂、导致QTc间期延长等药物

七、总结

• 疗效：显著，改善RET变异肿瘤患者生存
• 安全性：既有相似又有不同，需针对性关注不良反应
• 注意事项：关注合并用药相互作用及特殊人群，加强宣教和合作，尽早识别不良反应，分级管理对症治疗